1251年，蒙哥继承帝位后，为了扩展领土，遵照成吉思汗拓展疆土，开藩建汗的遗愿，展开第三次西征。因蒙哥集中征服南宋，因而由旭烈兀进行第三次西征征战中东。而且当时位于伊朗的木剌夷国不肯对蒙古称臣和朝贡，因此蒙古藉此发起第三次西征。

蒙哥汗任命旭烈兀为统帅，准备西征。旭烈兀派乃蛮人怯的不花率2万人先期出发，次年自率数万大军西进。夏天，烈兀先平定士耳其斯坦。公元1256年正月，听说旭烈兀的大军渡过阿母河，罗耳、伊拉克、呼拉商、亚赛尔拜然、乔治亚诸国国王均来犒师。

1256年6月，西征军进攻木刺夷国。当时的木剌夷国军队兵力约有100000人，在库希斯坦(即现今阿富汗和伊朗北部交接处)。由西征军将领怯的不花领先锋，进入木刺夷国境后，怯的不花所率的先锋已与木刺夷军交锋多年，先攻陷几个城池，先后歼灭木刺夷军5万人。

再后包围要邑古儿都苦，然后遣使赴麦门底斯城劝木刺夷国王鲁克赖丁投降。木刺夷国的国王鲁克赖丁见到西征军进攻，便派弟沙歆沙投降，又把要塞拆掉。

后来，西征军统帅旭烈兀觉得鲁克赖丁假意投降缺乏诚意，便把西征军分为三部，向木刺夷都城麦门底司堡(即现今伊朗剑北部吉兰省内)进军，对麦门底斯城发动猛攻，鲁克赖丁即被迫出降。

12月，西征军进入兰麻撒耳。当时塔亦儿不花军和波斯军攻打兰麻撤耳堡，并将兰麻撤耳攻克。至此，木剌夷国全部被旭烈兀占领。

旭烈兀率军向阿拔斯王朝(即现今伊拉克)进攻。阿拔斯哈里发穆斯台绥木宣战，建成7万军开战。旭烈兀首先派怯的不花率领骑兵，进入木刺夷和阿拔斯之间的山地，打开从哈马丹通往巴格达通道，接着，分三路进攻阿拔斯。11月，三军同时向阿拔斯国首都巴格达进军。

与阿拔斯军遇见，拜住用水淹阿拔斯军后歼灭阿拔斯军。穆斯台绥木后令增强巴格达的城墙，布置障碍防阵。于1258年1月，围攻东巴格达。2月，穆斯台绥木带领皇子、贵族和官员投降，阿拔斯国正式灭亡。

1259年3月21日，蒙古大军围攻大马士革。于4月6日大马士革投降。蒙古帝国占领了叙利亚大部份国土。阿尤布王朝至此名存实亡。后来旭烈兀又继续进军小亚细亚并战胜巴尔干联军。旭烈兀命郭侃过海，攻陷富浪国(即现今塞浦路斯)。拜占庭帝国与西欧众国均派使者与旭烈兀会面，有意联盟。旭烈兀后来准备进军埃及。

蒙哥于合州战死，怯的不花受旭烈兀命令，固守叙利亚，而旭烈兀则班师。9月，埃及的军队在大马士革南方阿音扎鲁特 (艾因.贾鲁战役)大败蒙古军，制止了蒙古帝国的扩张野心。蒙古帝国的第三次西征正式结束，蒙古三次西征亦正式完结。

1256年旭烈兀建立了伊利汗国。其领土东起阿姆河和印度河，西面包有小亚细亚大部分地区，南抵波斯湾，北至高加索山。旭烈兀以蔑剌哈(今伊朗东阿塞拜疆省马腊格)为首都。

蒙古第三次西征除了屠城、灭族，减少了世界人口外，亦有助伊斯兰世界、天主教世界及中国交流，这时的波斯天文学、西域医药便在此时传入中国而中国的印刷术、火药，也经蒙古西征而传入欧洲。第三次西征也象征了蒙古扩张的停止。